Tepache fue fundado en 1656 —según consta en su propio escudo— bajo el nombre de Santa Ana de Tepache, cuando se construyó el primer templo del pueblo. Su nombre proviene del vocablo ópata «Tepatzi», que evolucionó a «Tepachi» y finalmente a «Tepache»; su significado se debate entre los historiadores: «lugar de mujeres bellas», «lugar del árbol en la piedra» o una referencia al tépari, una variedad local de frijol.

Situado en el centro-oriente de Sonora, en plena Sierra, atravesó distintas etapas administrativas antes de consolidarse: perteneció al distrito de Moctezuma durante el siglo XIX, se erigió brevemente como municipio en 1916 y en 1930 fue reincorporado a Moctezuma. Finalmente, el 15 de abril de 1932, por decreto de la Legislatura de Sonora (Ley Núm. 79), fue declarado municipio libre de manera definitiva.

Hoy, cruzado por los ríos Moctezuma y Yaqui y rodeado por la Sierra de Sonora, Tepache conserva su identidad agrícola y ganadera —reflejada en su escudo municipal— junto con tesoros naturales como el manantial de Bamochil, uno de los sitios más apreciados de la región.